ETH и Roche научили ИИ предсказывать, где в молекуле пройдёт C–H борилирование

Придумать молекулу с нужной фармакологической активностью — только начало пути. Дальше начинаются вопросы попроще на вид и куда более дорогие на практике: получится ли молекулу синтезировать и в каком именно месте пройдёт реакция. Исследователи ETH Zurich и Roche опубликовали в журнале семейства Nature работу, где ИИ предсказывает сайты C–H борилирования, то есть позицию, в которую встанет борсодержащая группа.

Почему регионаселективность решает судьбу кандидата

На стадии оптимизации лидов химики редко строят молекулу заново. Чаще берут готовый каркас и меняют его локально: добавляют заместитель, сдвигают функциональную группу, проверяют, как изменились активность, растворимость и метаболическая стабильность. Так за короткое время получают серию близких аналогов с разными свойствами.

C–H борилирование в этой схеме работает как удобная «ручка». Связь углерод–водород превращается в связь углерод–бор, а бороорганическое производное затем легко достраивается: из него делают новые связи C–C, C–N или C–O. Проблема в том, что у сложной молекулы десятки C–H связей, и реакция может пойти по любой из них. Опытный химик часто угадывает основную позицию, но на крупных гетероциклических структурах с несколькими конкурирующими центрами интуиция даёт сбои. Тогда команда тратит недели на эксперименты и разделение смесей изомеров.

Что делают ETH и Roche

Связка выглядит логично: ETH Zurich сильна в вычислительной химии и машинном обучении для молекул, Roche владеет реальными задачами медицинской химии и экспериментальными данными. Модель получает структуру молекулы и выдаёт прогноз, какие положения наиболее вероятны для борилирования. Химик видит это до того, как запускает синтез.

Ценность такого инструмента зависит от двух вещей: качества обучающих данных и способности модели работать с молекулами, непохожими на те, на которых её учили. Для фармы второе критичнее. Реальные кандидаты редко повторяют типовые тестовые соединения.

Что известно о работе

• Организации: ETH Zurich и Roche. - Публикация: журнал семейства Nature. - Реакция: C–H борилирование. - Задача модели: прогноз сайта реакции в готовой молекуле. - Стадия применения: оптимизация лидов и late-stage-модификация.

Практический смысл

Для медицинской химии такой прогноз сокращает число «пустых» экспериментов. Если модель уверенно называет одну позицию, команда сразу планирует синтез. Если показывает две-три равновероятные, химик заранее знает, что придётся подбирать условия или защитные группы.

За конкретными цифрами стоит идти в оригинальную статью. Прежде всего нужно смотреть на долю верно предсказанных позиций на отложенной выборке и на поведение модели на структурах вне обучающего распределения. Если результаты там устойчивы, подобные модели станут обычной частью пайплайна наряду с докингом и прогнозом ADMET. Пока же это ещё один пример того, как ИИ уходит от генерации молекул к более приземлённой и более ценной для индустрии задаче: предсказывать, как молекулы поведут себя в колбе.